Избавление от старых клеток может продлить здоровую жизнь

Может ли избавление от старых клеток помочь людям жить дольше без болезней?
Ученые исследуют лекарства, которые избирательно убивают дряхлые клетки, чтобы способствовать здоровому старению.

Джеймс Киркланд начал свою карьеру в 1982 году в качестве врача-гериатра, лечившего пожилых пациентов. Но он обнаружил, что недоволен той помощью, которую он мог предоставить.

“Я устал выписывать инвалидные коляски, ходунки и устройства для лечения недержания мочи”, — вспоминает Киркланд, который сейчас работает в клинике Майо в Рочестере, штат Миннесота. Он знал, что старение считается самым большим фактором риска хронических заболеваний, но он был разочарован своей неспособностью что-либо с этим поделать. Поэтому Киркланд вернулся к учебе, чтобы овладеть навыками, необходимыми ему для борьбы со старением, и получил докторскую степень по биохимии в Университете Торонто. Сегодня он и его коллега Тамар Чкония, молекулярный биолог из клиники Майо, являются лидерами исследований по прекращению хронических заболеваний путем защиты мозга и организма от биологических последствий старения.

Если они и другие исследователи добьются успеха — недостатка в клиентах точно не будет: люди живут все дольше. Например, ожидается, что число американцев в возрасте 65 лет и старше удвоится, до 80 миллионов, в период с 2000 по 2040 год. Нужно подчеркнуть, что ученые, подобные Киркланду, не рассчитывают увеличить продолжительность жизни, они надеются продлить “период здоровья”, время, в течение которого человек живет без болезней.

Одной из их мишеней являются дряхлые клетки, которые накапливаются в тканях с возрастом людей. Эти “стареющие” клетки достигли точки — из-за повреждения, стресса или просто времени, — когда они уже перестают делиться, но и не умирают. В то время как стареющие клетки обычно составляют лишь небольшую часть от общей «популяции» клеток, на их долю приходится до 36 процентов клеток в некоторых органах (результаты исследований на мышах). Эти клетки не только перестают делится. Они могут выделять множество соединений, которые создают токсичную, воспаленную среду, которая подготавливает ткани к хроническим заболеваниям. Стареющие клетки были связаны с диабетом, инсультом, остеопорозом и рядом других заболеваний.

Эти вредные клетки, наряду с идеей о том, что избавление от них может смягчить хронические заболевания и дискомфорт, связанный со старением, привлекают серьезное внимание. Национальный институт здравоохранения США инвестирует 125 миллионов долларов в новое исследование под названием SenNet, целью которого является выявление и картирование стареющих клеток в организме человека, а также у мышей в течение естественной продолжительности жизни. А Национальный институт по проблемам старения выделил более 3 миллионов долларов на четырехлетние исследования для команды Трансляционной геронаучной сети (TGN) во главе с Киркландом, которая проводит предварительные клинические испытания потенциальных антивозрастных препаратов. Препараты, которые убивают стареющие клетки, называемые сенолитиками, являются одними из самых перспективных вариантов для борьбы с таким типом клеток. Первые испытания уже проводятся на людях с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, остеоартрит и заболевания почек (пока в небольших масштабах).

Однако некоторые врачи высказывают большие сомнения, а часть ученых считает, что потенциал этой области был преувеличен. “Вокруг много шумихи”, — говорит один из врачей, не принимающих участия в исследованиях.

Я бы сказал, что у меня действительно есть очень серьезный скептицизм.

Он предупреждает своих пациентов о многих пока неизвестных последствиях и говорит им, что самостоятельная попытка приема сенолитических добавок может быть опасной.

Исследователи все еще пытаются разобраться в биологии стареющих клеток не только у стареющих животных, но и у более молодых — даже у эмбрионов, где старение определенных клеток имеет решающее значение для правильного развития. До сих пор доказательства того, что уничтожение стареющих клеток помогает улучшить продолжительность жизни, в основном получены от лабораторных мышей. Было завершено только несколько предварительных испытаний на людях, с намеками на многообещающие, но далекие от по настоящему существенных результатов.

Тем не менее, Киркланд и Чкония предполагают, что сенолитики могут в конечном итоге помочь не только при старении, но и при состояниях, от которых страдают молодые люди из-за травм или медикаментозного лечения, такого как химиотерапия. “Круг применения этих препаратов может быть очень широким”, — размышляет Киркланд.

Как хорошие клетки испортились

Биологи впервые заметили эффект старения, когда начали выращивать клетки в лабораториях 60 лет назад. Примерно после 50 циклов, когда клетки сначала растут, а затем делятся, скорость клеточного деления замедляется и в конечном счете прекращается. Когда клетки достигают этого состояния старения, они увеличиваются в размерах и начинают проявлять различные генетические аномалии. Они также накапливают дополнительные лизосомы, мешкообразные органеллы, которые разрушают клеточные отходы. Ученые нашли удобный способ идентифицировать многие стареющие клетки с помощью пятен, которые становятся синими в присутствии лизосомного фермента, называемого бета-галактозидазой (запомните термин, он пригодится ниже).

Ученые также обнаружили сотни генов, которые активируют стареющие клетки, чтобы остановить цикл репликации, изменить их биологию и заблокировать естественные механизмы самоуничтожения. Некоторые из этих генов продуцируют набор иммунных молекул, факторов роста и других соединений. Тот факт, что определенные гены последовательно включаются в стареющих клетках, указывает на то, что старение может быть чем-то большим, чем просто износ клеток. Это утверждение предполагает, что старение — это клеточная программа, которая развилась во время эволюции с какой-то целью и она «встроена» во все здоровые клетки. Помимо гипотез, на эту тему есть и исследования.

Клеточный биолог Билл Кейс работал над старением эмбрионов еще в начале 2000-х годов. Когда он окрашивал здоровые эмбрионы мышей и цыплят в поисках бета-галактозидазы, в определенных тканях загорались маленькие синие пятна — признак стареющих клеток. Вскоре он встретился с Мануэлем Серрано, клеточным биологом из Института исследований в области биомедицины в Барселоне, который заметил то же самое. Клетки с признаками старения обнаружены в развивающемся мозге, ухе и конечностях, сообщили Кейс и Серрано в 2013 году.

Кейс, сейчас работающий в Институте генетики, молекулярной и клеточной биологии в Страсбурге, Франция, сосредоточился на эмбриональных конечностях мышей и цыплят, где на будущих кончиках пальцев образуется нить «временной» ткани. В отличие от большинства эмбриональных клеток, клетки в этой нити исчезают до рождения животного. Они выделяют химические вещества, которые помогают конечности развиваться, и как только их работа выполнена, они умирают. На молекулярном уровне они очень похожи на стареющие клетки.

Серрано, тем временем, изучал клетки в органе, который существует только у эмбрионов: временная почка, называемая мезонефрос, которая формируется рядом с сердцем. Как только развиваются постоянные почки, мезонефрос исчезает. Здесь также бета-галактозидаза, а также другие соединения, связанные со старением, были выявлены в эмбрионах мышей.

Другие исследования показывают, что стареющие клетки могут способствовать укреплению здоровья взрослых животных. Джудит Кампизи, клеточный биолог из Института исследований старения Бак в Новато, Калифорния, и другие обнаружили стареющие клетки у взрослых мышей, где они участвуют в заживлении ран. Клетки соединительной ткани, называемые фибробластами, заполняют рану, однако если они остаются, то образуют аномальную рубцовую ткань. Во время нормального заживления ран они становятся стареющими, выделяя соединения, которые одновременно способствуют восстановлению тканей и активируют иммунные клетки на их уничтожение.

Другими словами, появление стареющих клеток у стареющих людей не обязательно является проблемой само по себе. Проблема, по-видимому, в том, что они слишком долго болтаются без дела. Серрано подозревает, что это происходит потому, что иммунная система стареющих людей не справляется с задачей их полного уничтожения. Это как удаление программ с компьютера — некоторые части где-то сохраняются, остаются следы.
Когда стареющие клетки остаются на месте, коктейль из молекул, которые они вырабатывают, и продолжающийся иммунный ответ могут повредить окружающие ткани.

Старение также может способствовать развитию рака, как описал Кампизи в Ежегодном обзоре физиологии, но взаимосвязь многогранна и не на столько прямая. Старение само по себе является отличной защитой от рака — клетки, которые не делятся, не образуют опухолей. С другой стороны, молекулы, выделяемые стареющими клетками, могут создавать воспаленную среду, способствующую развитию рака. Таким образом, если стареющая клетка возникает рядом с клеткой, которая находится на пути к превращению в раковую, она может изменить локализацию настолько, чтобы подтолкнуть соседнюю клетку к последнему «шагу». Кампизи сообщил в 2001 году, что инъекция стареющих клеток мышам заставляла опухоли расти быстрее.

Нам помогут мыши

Если стареющие клетки в стареющем организме вредны, их удаление должно быть хорошим — это же логично и очевидно. Чтобы проверить эту идею, Даррен Бейкер, молекулярный клеточный биолог из клиники Майо, разработал способ уничтожения стареющих клеток у мышей. Бейкер генетически изменил мышей таким образом, что, когда их клетки становились стареющими, то они становились восприимчивыми к определенному лекарству. Исследователи начали вводить препарат два раза в неделю, как только мышам исполнился 1 год — это примерно средний возраст для лабораторной мыши.

Мыши, которым вводили препарат, сохраняли более здоровые почки, сердце, мышцы и жировую ткань по сравнению с «необработанными» мышами, и хотя все они оставались восприимчивы к раку, опухоли у первых появлялись позже, чем у вторых (исследованиях проводились в 2011 и 2016 годах). Грызуны, которым вводили лекарство, также жили в среднем на пять-шесть месяцев дольше.

Бейкер вспоминает, что эти результаты вызвали большой интерес и поставили биологию старения на путь клинических исследований. “Это был бум — новая эра [изучения] клеточного старения”, — говорит Вивиана Перес, бывший программный директор консорциума SenNet в Национальном институте старения.

Бейкер продолжил исследование на генетически модифицированы мышах, в направлении выявления признаков болезни Альцгеймера. По его словам, избавление от стареющих клеток предотвратило накопление токсичных белков в мозге и, по-видимому, помогло мышам сохранить остроту ума (измеряется их способностью запоминать новый запах).

Это, конечно, интересные исследования, но гериатры не могут заниматься генной инженерией пенсионеров, поэтому Киркланд, Чкония и коллеги отправились на поиски сенолитических препаратов, которые убивали бы стареющие клетки, оставляя нетронутыми их здоровых соседей. Они пришли к выводу, что, поскольку стареющие клетки, по-видимому, устойчивы к процессу, называемому апоптозом, или запрограммированной клеточной смертью, лекарства, которые разблокируют этот процесс, могут обладать сенолитическими свойствами.

Некоторые лекарства от рака делают это, и исследователи включили несколько из них в скрининг из 46 соединений, которые они протестировали на стареющих клетках, выращенных в лабораторных чашках. Исследование выявило двух главных победителей: одним из них стал противораковый препарат дазатиниб, ингибитор нескольких природных ферментов, который, по-видимому, позволяет стареющим клеткам саморазрушаться. Другим был кверцетин, природный антиоксидант, который отвечает за горький вкус яблочной кожуры и который также ингибирует (задерживает/подавляет) несколько клеточных ферментов. Ученые обнаружили, что каждый препарат лучше всего действует на стареющие клетки из разных тканей, поэтому они решили использовать их оба в комбинации под названием D + Q в исследованиях на мышах.

В одном из опытов Чкония и Киркланд давали D + Q 20-месячным мышам и обнаружили, что комбинация улучшила скорость ходьбы и выносливость грызунов в лабораторных тестах, а также силу их хватки. А лечение 2-летних мышей — эквивалент 75-90-летнего человека — D + Q каждые две недели продлевало их оставшуюся продолжительность жизни примерно на 36 процентов по сравнению с мышами, которые не получали сенолитики, сообщили исследователи в 2018 году. Чкония, Киркланд и Бейкер владеют патентами, связанными с лечением заболеваний путем устранения стареющих клеток.

Избавление от старых клеток — клинические исследования

С тех пор ученые открыли несколько других лекарств с сенолитическим эффектом, хотя D + Q остается любимой парой. Дальнейшие исследования, проведенные несколькими группами ученых, показали, что сенолитики, по-видимому, защищают мышей от различных состояний старения, включая метаболическую дисфункцию, связанную с ожирением, сосудистые проблемы, связанные с атеросклерозом, и потерю костной массы, сходную с остеопорозом.

“В совокупности это неплохие результаты”, — говорит Лаура Нидернхофер, биохимик из медицинской школы Университета Миннесоты в Миннеаполисе, которая является соавтором некоторых из этих исследований.

Было бы позором не испытать их на людях.

Было завершено несколько небольших испытаний на людях. Первое, опубликованное в 2019 году, касалась идиопатического легочного фиброза, смертельного состояния, при котором легкие заполняются толстой рубцовой тканью, которая мешает дыханию. Чаще всего оно встречается у людей 60 лет и старше, и лекарства от этого нет. В небольшом пилотном исследовании Киркланд, Чкония и соавторы вводили D+Q 14 людям с этим заболеванием три раза в неделю в течение трех недель. Они сообщили о заметном улучшении способности участников вставать со стула и ходить в течение шести минут. Но у исследования были существенные ограничения: в дополнение к небольшой выборкеу и короткой продолжительности, не было контрольной группы, и каждый его участник знал, что он получил D + Q. Более того, функция легких пациентов не улучшилась, равно как и их слабость или общее состояние здоровья.

Нидернхофер, которая не участвовал в испытаниях, называет результаты “мягкой посадкой”: «…всем казалось, что-то там было [многое], но никаких серьезных преимуществ не появилось». Она говорит, что была бы более впечатлена результатами, если бы лечение уменьшило рубцевание в легких.

Однако, исследования продолжаются.

Чкония и Киркланд также исследуют, как космическая радиация влияет на признаки старения в крови и моче астронавтов, совместно с двумя компаниями, SpaceX и Axiom Space. Они предполагают, что участникам будущих долгосрочных миссий на Марс, возможно, придется следить за своим телом на предмет старения или принимать сенолитики, чтобы предотвратить ускоренное клеточное старение, вызванное длительным воздействием радиации.

Киркленд также сотрудничает с исследователями, которые изучают использование сенолитиков для расширения пула доступных для трансплантации органов. Несмотря на отчаянную потребность, около 24 000 органов от пожилых доноров ежегодно остаются вне системы, потому что частота отторжения у них выше, чем у молодых органов, говорит Стефан Туллиус, руководитель отделения трансплантационной хирургии в Бригаме и женской больнице в Бостоне. В экспериментах по пересадке сердца на мышах он сообщил, что предварительная обработка старых мышей-доноров D +Q перед трансплантацией молодым реципиентам привела к тому, что донорские органы работали “так же хорошо или немного лучше”, чем сердца от молодых доноров.

“Это было грандиозно”, — говорит Туллиус. Он надеется провести клинические испытания на людях в течение ближайших трех лет.

Здоровый скептицизм (или традиционная ложка дёгтя)

Многочисленные медицинские компании включились в борьбу со старением, отмечает Пол Роббинс, молекулярный биолог из медицинской школы Университета Миннесоты. Но результаты были неоднозначными. Один из лидеров, Unity Biotechnology из Южного Сан-Франциско, отказался от своей программы в 2020 году после того, как его сенолитический препарат так и не смог уменьшить боль у пациентов с остеоартритом коленного сустава.

“Я думаю, мы просто недостаточно знаем о правильном лекарстве, правильном способе ввода, правильном пациенте, правильном биомаркере”, — говорит Варга из Мичиганского университета, который не связан с Unity. Однако совсем недавно компания сообщила о прогрессе в замедлении диабетического макулярного отека, формы отека в задней части глаза из-за высокого уровня сахара в крови.

Несмотря на ажиотаж (в научных кругах), сенолитические исследования остаются на начальной стадии. Даже если данные первых небольших испытаний TGN выглядят хорошо, они не будут на 100% убедительными. В тоже время, успех даже небольшого исследования предполагает, что стоит инвестировать в более крупные исследования и в разработку лекарств, которые являются более мощными или специфичными для стареющих клеток.

“Я призываю к крайней осторожности”, — говорит Кампизи, которая сама является соучредителем Unity и владеет несколькими патентами, связанными с антивозрастными методами лечения. Она с оптимизмом смотрит на потенциал исследований старения для улучшения здоровья, но она беспокоится, что быстрое внедрение сенолитиков в испытания на людях, как это делают некоторые группы, может отбросить всю область назад. Именно это произошло с генной терапией в конце 1990-х годов, когда в результате экспериментального лечения погиб доброволец, что в результате привело к торможению исследований этого направления лечения.
“Я надеюсь, что они никого не убьют. Я говорю серьезно”, — заявила она в одном из своих интервью.

Побочные эффекты вызывают постоянную озабоченность. Например, дазатиниб (это «D» в D +Q) имеет множество побочных эффектов, начиная от носовых кровотечений и заканчивая обмороками и параличом.

Но Киркланд считает, что это, скорее всего, не является непреодолимой проблемой. Он отмечает, что эти побочные эффекты проявляются только у онкологических больных, регулярно принимающих препарат в течение нескольких месяцев, в то время как антивозрастные препараты, возможно, не придется принимать так часто — одного раза в два или три месяца может быть достаточно, чтобы держать количество стареющих клеток под контролем.

Другим способом снизить риски было бы создание лекарств, нацеленных на стареющие клетки в определенных тканях, отмечают Нидернхофер и Роббинс в Ежегодном обзоре фармакологии и токсикологии. Например, если у человека есть стареющие клетки в сердце, он может принимать лекарство, которое воздействует только на эти клетки, не затрагивая любые другие стареющие клетки в организме, которые все еще могут приносить какую-то пользу.

Однако для того, чтобы эта стратегия сработала, врачам понадобились бы более совершенные способы картирования стареющих клеток у живых людей. Хотя выявление таких биомаркеров является главной целью для SenNet, Кампизи подозревает, что это будет трудной задачей. “Это непростая проблема”, — говорит она.

Еще хорошие новости про здоровье:
Создано устройство для выявления хлыстовой травмы

Источники:
https://www.gerosciencenetwork.org/
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867413012956
https://www.nature.com/articles/nature16932
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12344
https://www.nature.com/articles/s41591-018-0092-9
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396418306297
https://ir.unitybiotechnology.com/news-releases/news-release-details/unity-biotechnology-announces-12-week-data-ubx0101-phase-2